Schon bald nach der Eröffnung der Anstalt für Epileptische wurde ein Neubau für rund einhundert Patienten geplant. Am 12. September 1873 konnte das Haus eingeweiht werden, im November 1874 erhielt es seinen Namen. Zur Unterscheidung von einem gleichnamigen kleineren Pflegehaus bürgerte sich später die Bezeichnung „Groß-Bethel“ ein.

Die Pläne für das rund 63 m lange und (zunächst) etwa 17 m breite Anstaltshaus lieferte 1870 der Kölner Stadtbaumeister Julius Raschdorff, der später den Dom am Berliner Lustgarten entwarf. Wie damals bei Krankenanstalten üblich, entschied er sich für einen Linearbau mit langen Fluren. Schon 1881 wurde der Mitteltrakt des Hauses zur Talseite hin um ca. 7 m erweitert. Im Keller wurde eine große Zentralküche eingerichtet, die jahrzehntelang andere Häuser mitversorgte. Der darüber gelegene Speisesaal bekam einen Erker angebaut, in dem ein Altar Platz fand. Darüber wurde eine buntes Glasfenster eingebaut, das den sinkenden Petrus zeigt. Nach der Erweiterung des Mitteltraktes und dem Auszug aller männlichen Patienten diente Groß-Bethel ab 1883 unter der Leitung von Diakonissen 103 Jahre lang als Frauenpflegehaus. 1986 schied die letzte Diakonisse aus der Leitung aus. Anschließend wurde das Haus grundlegend saniert und für drei Gruppen umgebaut. Seither wird es von 60 Frauen und Männern bewohnt. Auch Unterkünfte für Paare stehen nun zur Verfügung.

Friedrich v. Bodelschwingh zu Problemen in Groß-Bethel

Während der ersten Jahre war das Zusammenleben in Groß-Bethel schwierig. Die dichte Belegung mit Männern, Frauen und Kindern unterschiedlichen Krankheitsgrades und verschiedener sozialer Herkunft führte zu erheblichen Spannungen. Friedrich v. Bodelschwingh äußerte sich 1883 dazu:

„Nicht nachahmenswert ist, dass in diesem an sich zu großen, für ca. 150 Kranke eingerichteten Gebäude weibliche und männliche Kranke, Schulkinder und Erwachsene, wohlhabende Kranke mit der ärmeren Klasse vereinigt wurden. [...]
Der Unterschied in Speisen und Getränken, [...] der Verschonung von Arbeiten geringerer Art, den besser situierte und gebildete Kranke beanspruchen, wird von den ärmeren Kranken beneidet und führt zu Verbitterung und Widerspenstigkeiten. Die notwendige Scheidung beider Geschlechter führt [...] zu künstlichen und ängstlichen Maßregeln [...].
Der Hausvater brach nach wenigen Jahren unter der Last zusammen [...].
Es blieb kein anderer Ausweg, als das ganze Haus lediglich für weibliche Kranke einzurichten und es Diakonissinnen zu übergeben, auf denen nicht [...] die Sorge der eigenen Familie lastet.“